フィンク・ジュリウス

順天堂大学医学部泌尿器科学講座 非常勤助教

以前から、錠剤や注射剤によるテストステロン補充が、肝機能に悪影響を与えるのでは、と考えられていました。その理由を理解するために少しテストステロン剤の歴史を辿ってみましょう。

　経口投与されたテストステロンは、肝臓での初回通過効果によって排除されますので、経口投与しても殆ど効果がありません。

テストステロンを錠剤として有効にするために、テストステロンがアルキル化されました。それがメチルテストステロンとなりましたがメチルテストステロンには肝毒性（すなわち、肝障害や肝腫瘍）があることがわかりました。

エステル化したテストステロン注射剤が開発されてからは、多くの国ではメチルテストステロンの生産が中止となりましたが、日本ではまだ一部の薬局でメチルテストステロン錠剤が入手可能です。

　最近の研究では、long acting esterであるtestosterone undecanoateによる補充療法は、肝機能を改善することが報告されています。テストステロンは脂肪酸合成を促進する酵素（acetyl-CoA carboxylaseなど）を低下させ、脂肪酸合成を抑制し脂肪肝を予防します。

2020年の研究では１２年間にわたってtestosterone undecanoateによるTRTを行ったところ、fatty liver indexとbilirubinを優位に低下させたことが分かりました。 テストステロンは、脂肪酸合成の重要な調節因子であるSREBF-1cと、その主要な標的遺伝子であるSCD1の調節を介して、脂肪酸がエネルギーに変換されるプロセスであるβ酸化を増加させ、脂肪酸増加因子であるde novo脂質合成をLXR経路の抑制によって低下させると考えられています。 肝臓におけるde novo脂肪合成は炭水化物異化作用から生成されるacetyl-CoAサブユニットから脂肪酸を合成する生化学的プロセスです。

最近の動物実験では、テストステロンは小胞体ストレスを抑制し、大小胞性脂肪滴の形成を阻害し、脂質の輸出を促進し脂肪性肝炎を改善すると示唆されています。テストステロンが肝臓を守る経路を図で示します。

図１：肝臓におけるテストステロンによって調節される代謝

ApoB100, apolipoprotein B-100 (ApoB100), SREBP-1, sterol regulatory element-binding protein 1; PERK, PKR-like ER kinase; IRE-1α, inositol requiring-1α; CHOP, C/EBP homologous protein; JNK, c-jun NH2-terminal kinase; NF-κB, nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells; SCD1, stearoyl-CoA desaturase-1。

　テストステロンは肝臓において脂肪酸の合成を抑制し、脂肪酸の酸化を活性化させると思われます。さらにTRTによって中性脂肪も優位に低下し、コントロール群では観察期間中に15.2%が死亡し、このうち100%が心血管疾患でしたが、TRT群では死亡率は7.8%でその内44%のみが心血管疾患でした。

TRTにより血中脂肪に限らず、肝機能も改善されるデータも多くなってきて肝障害や心血管疾患に対するTRTの治療効果が注目されています。

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